Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten beim Prolaktinom

Prolaktinom ist der häufigste endokrin aktive Hypophysentumor, der durch Wachstum das Hormon Prolaktin absondernder Zellen entsteht. Klinisch führt es bei der Frau zu Zyklusstörungen, Amenorrhö, also ausbleibende Regelblutung, und Milchfluss sowie beim Mann zu Libido- und Potenzverlust, selten Milchfluss und Vergrößerung der Brustdrüse.

Im Gegensatz zu allen anderen Hypophysentumoren ist die medikamentöse Behandlung die Therapie der Wahl, da Dopamin-Agonisten (Dopaminabkömmlinge) nicht nur zur Normalisierung des Prolaktinspiegels, sondern in über 80 % der Fälle auch zu einer Schrumpfung bis hin zum Verschwinden des Prolaktinoms führen.

An medikamentöser Therapie stehen die in Tab. 1 beschriebenen Dopaminagonisten zur Verfügung. Im klinischen Alltag wird Cabergolin gegenüber den anderen Dopamin-Agonisten favorisiert, da im Vergleich eine bessere Wirksamkeit bezüglich Prolaktinspiegelnormalisierung, Tumorgrößenabnahme sowie eine bessere Verträglichkeit belegt werden konnten.

Tab. 1

Vergleich der Dopamin-Agonisten bezüglich der Prolaktin-senkende Wirkung:
Hinsichtlich der Prolaktin-senkenden Wirkung scheint Cabergolin Bromocriptin überlegen zu sein. Ein systematische Übersichtsarbeit vom Jahr 2011 ergab, dass Bromocriptin bezüglich der Normalisierung des Prolaktinwertes, Verringerung der Gefahr anhaltender Hyperprolaktinämie, also der Überproduktion von Prolaktin, Amenorrhö und Milchfluss Cabergolin unterlegen ist.

In Abbildung1 ist die Wirksamkeit der Dopamin-Agonisten an ihrem Einfluss auf die Reduktion der Tumorgröße von Makroprolaktinomen, das heißt großen Prolaktinomen, gemessen.

Hinsichtlich Tumorgrößenrückgang zeigte sich unter Cabergolin mit 90 % ein deutlicher Vorteil gegenüber Bromocriptin mit 50 %. Quinagolid hat einen vergleichbaren Effekt auf die Reduktion der Größe von Geschwülsten verglichen mit Cabergolin.

Bei nicht ausreichender Wirksamkeit von Bromocriptin bewirken Quinagolid und Cabergolin gleichermaßen eine langfristige Normalisierung des Prolaktinspiegels.

Abb. 1: Abnahme der Größe von Makroprolaktinomen unter der Behandlung mit verschiedenen Dopaminagonisten: Cabergolin, Quinagolid und Bromocriptin. Molitch ME. Medical management of prolactin-secreting pituitary adenomas. Pituitary 2002; 5:55-6, mit Genehmigung von Springer Science & Business Media.
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Tab. 2: Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Bromocriptin und Cabergolin

Vergleich der Dopamin-Agonisten bezüglich der Nebenwirkungen:
Die Halbwertszeit beträgt bei Bromocriptin und Metergolin ca. 1 Stunde, ca. 17 Stunden bei Quinagolid und ca. 65 Stunden bei Cabergolin, sodass die Compliance, also die zuverlässige Einnahme durch den Patienten, unter Cabergolin deutlich besser ist.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Bromocriptin und Cabergolin sind in Tabelle 2 beschrieben.

Insgesamt scheint Cabergolin besser verträglich als Bromocriptin zu sein. Die Verträglichkeit ist allerdings individuell unterschiedlich. Unter Therapie mit Quinagolid tritt in 15 % eine orthostatische Hypotension – das heißt niedriger Blutdruck bei aufrechter Körperhaltung – mit 2,5 % Ohnmachtsanfällen auf. Unter Lisurid und Metergolin tritt seltener eine Hypotension auf.

Bezüglich des Risikos für klinisch relevante Veränderungen der Herzklappen unter Dopamin-Agonisten zeigte sich eine Beziehung
mit der kumulativen, also anhäufenden Dosis (Cabergolin 23 %, Pergolid 23 % Kontrollgruppe 6 %). Im therapeutischen Bereich- zur Behandlung der Hyperprolaktinämie sind diese Veränderungen jedoch weniger relevant, denn in weiteren klinischen Studien wurde keine relevante Herzschwäche, Herzklappenverdickung bzw. -verkalkung gefunden. Dies mag auf die deutlich niedrigeren Dosen der Dopamin-Agonisten-Behandlung im Vergleich zur Parkinsonerkrankung zurückzuführen sein. Dennoch sollten die Herzklappen unter der Einnahme von Cabergolin regelmäßig untersucht werden. Bei Herzklappenveränderungen muss das Medikament abgesetzt werden.

Rezidivraten nach Absetzen von Dopamin-Agonisten
Lange ging man davon aus, dass die Behandlung mit Dopamin-Agonisten bei Prolaktinomen lebenslang zu erfolgen hat. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass bei bestimmten Patientengruppen die Dopamin-Agonisten auch wieder abgesetzt werden können. Kharlip et al untersuchten die Rezidivrate, das heißt die Rate des Wiederauftretens von Prolaktinomen nach Absetzen von Cabergolin: Hierbei betrug die Gesamtrezidivrate 54 % und das geschätzte Risiko eines Rezidivs nach 18 Monaten 63 %. Nach Ansicht der Autoren kann Cabergolin bei einer Untergruppe von Patienten abgesetzt werden.

Ein Auslassversuch sollte jedoch erst nach längerer Therapiedauer erfolgen (z. B. bei normalem Prolaktinwert über 3 Jahre und negativem Tumornachweis im bildgebenden Verfahren Magnetresonanztomographie MRT). Die amerikanische Pituitary Society empfiehlt das Absetzen von Cabergolin nur bei ausgewählten Patienten:

  • Normalisierung der Prolaktinspiegel unter der Behandlung mit Cabergolin (mindestens 2 Jahre)
  • In der MRT kein sichtbarer Tumor oder Tumorverkleinerung um ≥ 50 % unter der Behandlung mit Cabergolin (mindestens 2 Jahre)

Im Vergleich zeigte sich eine höhere Rezidivrate nach Absetzen von Cabergolin (in vier Studien 35 %) als bei Bromocriptin (in 12 Studien 20 %).

Zusammenfassend wird aktuell Cabergolin aufgrund der guten Wirksamkeit und des Nebenwirkungsprofils zumindest in der Regel als das medikamentöse Therapeutikum der ersten Wahl eingesetzt. Die Kenntnis der anderen Dopamin-Agonisten und ihrer Nebenwirkungen ermöglicht eine Umstellung auf ein Alternativpräparat bei z. B. Cabergolinunverträglichkeit oder mangelnder Wirksamkeit.

Sahar Fazeli
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund Freud Strasse 25
53127 Bonn